Transitorios de calcio implicados en la actividad contráctil del corazón activan la comunicación mitocondrial
junio 12, 2017
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Tras largas horas de experimentación con técnicas complejas de implementar, la Dra. Verónica Eisner ha conseguido hacer ensayos en cardiomiocitos frescos y publicar sus hallazgos en PNAS, en conjunto con el Dr. György Hajnóczky y su equipo, del Mito Care Center, Thomas Jefferson University (Estados Unidos).
Las mitocondrias en el corazón son muy activas en términos de cómo se comunican y esto lo realizan a través de eventos de fusión mitocondrial. Este es uno de los hallazgos publicados en enero del año en curso, en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences. En “Mitochondrial fusion dynamics is robust in the heart and depends on calcium oscillations and contractile activity” (1), la Dra. Eisner plantea que las mitocondrias en cultivo pierden la posibilidad de comunicarse, lo que podría ser clave para mantener la fusión mitocondrial. “Lo que hicimos fue inhibir la contracción del cardiomiocito por distintos mecanismos y evaluar que pasaba con la fusión mitocondrial. Observamos que al inhibir la contracción, la fusión de las mitocondrias no se realizaba; mientras que al activarla, la fusión se activaba”.
Una idea bastante novedosa que propuso la académica en su publicación es que la contracción del corazón, función clave para mantenernos vivos, juega un rol sobre la comunicación mitocondrial; no obstante la contracción muscular tiene más de un componente. “Por ello quisimos determinar cuáles de los componentes asociados a la contracción muscular son los responsables de inducir la fusión mitocondrial del corazón. Encontramos que los transitorios de calcio asociados a la contracción muscular -dependientes del canal de calcio receptor de rianodina tipo 2- son relevantes para que se active la fusión”.
Si tuviese que explicar en palabras sencillas su estudio, la profesora Eisner lo resume de la siguiente manera: “Los latidos del corazón activan a la máquina productora de energía de la célula cardiaca, las mitocondrias. Estas máquinas necesitan de la comunicación entre unas y otras para mantenerse saludables. Previamente, demostramos en el músculo esquelético, que la comunicación mitocondrial es importante para que el músculo tenga la energía necesaria y para mantener los transitorios de calcio que permiten la contracción muscular (2). Ahora descubrimos que esa propia actividad contráctil, mediada por transitorios de calcio, también alimenta la comunicación mitocondrial. Esto significa que las mitocondrias están en el centro y de cierta manera, orquestan la situación”.
Otro de los resultados obtenidos tiene relevancia fisiopatológica. “Tenemos un modelo de ratas alimentadas con una dieta elevada en alcohol durante 6 a 9 meses y en ellas evaluamos la fusión y la ultraestructura mitocondrial. Observamos que efectivamente está inhibida la fusión mitocondrial y alterada la ultraestructura por la dieta elevada en alcohol, lo que demuestra que factores ambientales, como el consumo crónico de alcohol, es dañino para las mitocondrias del corazón, lo que explicaría en parte por qué se produce la cardiomiopatía alcohólica, que presenta una incidencia de 60% en la población bebedora, y que es la tercera causa de muerte relacionada a estilo de vida en Estados Unidos, después del tabaquismo y la dieta inapropiada acompañada de sedentarismo (3)”.
En su estudio también se describe cómo ocurre la fusión mitocondrial. “He tenido la posibilidad de estudiar las mitocondrias de distintos tejidos y las del corazón se comportan como ninguna otra. La fusión las matrices mitocondriales ocurren muy lentamente y esto es inherente a las mitocondrias del corazón. Existen varios aspectos que sustentan esta condición, como la existencia de nanotúneles entre las mitocondrias del corazón, y también la complejidad de su membrana interna”. Además indica: “nuestro estudio es el primero en seguir la dinámica de la fusión mitocondrial en cardiomicitos frescos, lo que nos permitió conocer en detalle los procesos de fusión inherentes al corazón, a diferencia de estudios previos, realizados en cardiomiocitos en cultivo”.
Para realizar el trabajo, la académica de la Facultad de Ciencias Biológicas UC y el Dr. Hajnóczky, establecieron una colaboración con el Dr. Walter Koch en Temple University, quienes facilitaron expresión exógena de marcadores mitocondriales en el corazón vivo, mediante cirugía altamente especializada. “También hubo una colaboración entre el laboratorio de György Hajnóczky y la Dra. Clara Franzinni-Armstrong, experta en el área de microscopía electrónica, lo que permitió replicar nuestros resultados en modelo animal de ratón, lo que da mayor impacto a la temática. Este estudio se publicó en el mismo número de la revista PNAS (4)”, puntualiza.
Proyecciones futuras Desde que se integró a la UC, la Dra. Eisner ha estudiado células humanas de origen esquelético, provenientes de pacientes con enferemedades mitocondriales asociadas a las proteínas de la fusión mitocondrial Mfn2 y Opa-1, lo que cuenta con financiamiento FONDECYT. “Además, ahora escribiré un review sobre las investigaciones que hemos publicado sobre músculo esquelético y corazón así como los estudios publicados por otros grupos. Esto permite dar relevancia al tema, y exponer el estado de la investigación hasta ahora, así como las proyecciones futuras”.
Continuidad de matriz mitocondrial en cardiomiocitos adultos. La figura muestra vistas frontal y posterior de la reconstrucción tridimensional de mitocondrias de cardiomiocito de rata adulta, 8 minutos post foto-conversión de la proteína destinada a matriz, mtPA-GFP. La foto-conversión se realizó dentro de las cajas señaladas en blanco (5×5m); todas las mitocondrias alrededor de la caja corresponden a mitocondrias pre-conectadas o nuevas conexiones ocurridas después de la foto-conversión (ejemplo: puntas de flecha blanca), indicando una amplia y dinámica comunicación mitocondrial en el corazón.
Referencias:
Eisner et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Jan 31, Mitochondrial fusion dynamics is robust in the heart and depends on calcium oscillations and contractile activity.
Eisner V, Cupo RR, Gao E, Csordás G, Slovinsky WS, Paillard M, Cheng L, Ibetti J, Chen SR, Chuprun JK, Hoek JB, Koch WJ, Hajnóczky G. Mitochondrial fusion dynamics is robust in the heart and depends on calcium oscillations and contractile activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017, 114(5):E859-E868
Eisner V, Lenaers G, Hajnóczky G. Mitochondrial fusion is frequent in skeletal muscle and supports excitation-contraction coupling. J Cell Biol. 2014 205(2):179-95.
George A, Figueredo VM. Alcoholic cardiomyopathy: a review. J Card Fail. 2011 (10):844-9.
Lavorato M, Iyer VR, Dewight W, Cupo RR, Debattisti V, Gomez L, De la Fuente S, Zhao YT, Valdivia HH, Hajnóczky G, Franzini-Armstrong C. Increased mitochondrial nanotunneling activity, induced by calcium imbalance, affects intermitochondrial matrix exchanges. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(5):E849-E858.
