Prestigiosa revista científica destaca investigación chilena sobre fibroblastos: células causantes de fibrosis

La prestigiosa revista internacional de Biología Celular, Journal of Cell Science (The Company of Biologists, UK), ha destacado en la sección Research Highlights, un artículo desarrollado por un grupo de investigadores de la Facultad de Ciencias Biológicas sobre mecanismos celulares y moleculares de la fibrosis muscular.

Se trata de la investigación del grupo del Dr. Enrique Brandan, en colaboración con el laboratorio del Dr. Fabio Rossi de la University of British Columbia, en Canadá.

El laboratorio del Dr. Brandan se ha centrado en estudiar las bases celulares y moleculares asociados a la fibrosis, una característica patológica asociada a las distrofias musculares. En particular, a la regulación y acción biológica de diversos factores de crecimiento como TGF-beta, CTGF/CCN2, el sistema renina angiotensina (RAS) y fenómenos tales como hipoxia.

“Estamos muy contentos por este reconocimiento a nuestra investigación y al esfuerzo y empuje del Dr. Osvaldo Contreras y otros miembros del laboratorio en los estudios a la comprensión de la fibrosis, que corresponde al reemplazo del tejido funcional por tejido conectivo y matriz extracelular, en tejidos sometidos a daño crónico como lo que ocurre en enfermedades como fibrosis hepática, renal, cardíaca y distrofias musculares, entre muchas otras”, dice el Dr. Brandan.

El investigador principal del artículo, el Dr. Osvaldo Contreras, en los últimos años trabajó en el Laboratorio del Dr. Brandan desarrollando su tesis doctoral entre los años 2014-2019. El artículo publicado se titula en inglés: “TGF-β-driven downregulation of the transcription factor TCF7L2 affects Wnt/β-catenin signaling in PDGFRα+ fibroblasts”. En esta larga travesía de investigación, Osvaldo exploró y estudió el comportamiento de los fibroblastos residentes en el tejido muscular y cardiaco en condiciones de homeostasis, regeneración y reparación como ocurre en patologías y enfermedades crónicas.

¿Cómo explicaría los principales hallazgos de su trabajo en términos simples?

“Estamos interesados en estudiar un tipo celular presente en prácticamente todos los tejidos y órganos del cuerpo humano, llamado fibroblastos, y cómo estas células contribuyen a la salud generalizada de un órgano, y cómo ellas se ven afectadas en enfermedad. Estas enigmáticas células descritas en 1971 por Gabbiani y colaboradores son cruciales para mantener la normal función de un tejido, pero también participan en regeneración y reparación en desórdenes fibróticos, tales como distrofias musculares y ataque cardiaco”, explica el Dr. Contreras.

“Los fibroblastos tienen propiedades maleables (ellos pueden convertirse en pluripotent stem cells), mantienen las estructura de los tejidos y tienen funciones como centinelas y señalizadores, a través de la interacción con células vecinas y otros componentes estructurales, como la matriz extracelular. Wnt y TGF-β son dos mayores vías de señalización que regulan el comportamiento de los fibroblastos, las cuales facilitan la habilidad de estas de cambiar su estado de maduración (por ejemplo, volverse más o menos maduras), características que definirían su destino celular y plasticidad”, agrega.

El académico Brandan nos cuenta que los fibroblastos son muy interesantes. “Si bien no son las células responsables de generar la fuerza en un músculo esquelético, sí son esenciales para que ocurra eficiente regeneración muscular frente a daño, como puede ser un desgarro”.

Además añade que, “en modelos animales uno puede inactivar o eliminar los fibroblastos, con la resultante que el tejido muscular no puede regenerar”.

Proceso de investigación en detalle

“Aquí investigamos la regulación celular y molecular de un factor de transcripción clave de la ruta Wnt Tcf/Lef, TCF7L2/TCF4 por TGF-β en fibroblastos. Primero, determinamos que los miembros de la familia Tcf/Lef se expresan diferencialmente en fibroblastos residentes en tejidos. En segundo lugar, demostramos que TCF7L2 está regulado negativamente por TGF-β, inducido por daño, en estas células del estroma, pero no en otro tipo de células como los mioblastos”, indica Osvaldo.

“Finalmente, también proporcionamos evidencia de la participación de modificaciones postraduccionales, cambios que afectan críticamente la forma en que se expresan los genes, como la acetilación/desacetilación de histonas y la ubiquitinación/desubiquitinación de TCF7L2 en la represión TCF7L2 mediada por TGF-β”.

Fibrosis: una patología silenciosa de preocupación mundial

Es estimado que del total de muertes a nivel mundial, un 45% de éstas tienen como razón principal alguna afección donde la fibrosis es causa y característica común del fallo de órganos y tejidos afectados. Por ende, a través del entendimiento de la complejidad del estroma o intersticio de los tejidos luego de daño y en fibrosis, se podrían desarrollar nuevas terapias dirigidas y específicas para el tratamiento de muchas patologías que forman cicatriz en humanos y afectan negativamente el normal funcionamiento de tejidos y órganos.

En resumen, el manuscrito del Dr. Contreras contiene datos nuevos e interesantes sobre la interacción entre dos vías de señalización cruciales en la autorrenovación, la plasticidad y la diferenciación de los fibroblastos. En última instancia, esto puede influir en el inicio y el desarrollo de la cicatriz -compuesta de fibrosis y grasa- en enfermedades fibróticas, como la Distrofia Muscular de Duchenne.

En este contexto y en palabras del investigador: “En nuestro paper revelamos un nuevo mecanismo de interacción entre las señalizaciones celulares Wnt y TGF-β que regula el comportamiento de fibroblastos y fibrosis. Esto abre nuevas líneas de investigación y fortalece el link entre las células causantes de fibrosis y esta patología que afecta a millones de personas a nivel mundial”, finaliza.

Desentrañar los mecanismos celulares y moleculares que gobiernan la respuesta fibrótica es un gran desafío. “Es así como estamos muy expectantes frente a los resultados de un ensayo clínico Fase II actualmente en desarrollo, utilizando anticuerpos contra un factor pro-fibrótico (CTGF) inyectado en pacientes no-ambulatorios que padecen Distrofia Muscular de Duchenne. Los resultados transcurridos un poco más de la mitad del ensayo clínico, indican que estos pacientes ya muestran una mejoría significativa en la función respiratoria, cardíaca y en la fuerza muscular”.

“Este ensayo clínico se basa exclusivamente en los resultados generados en otra Tesis de Doctorado realizada en nuestro laboratorio utilizando un modelo animal de la Distrofia Muscular de Duchenne. Lo anterior lo hemos realizado en colaboración con la empresa FibroGen, US. Esto es muy interesante pues es un claro ejemplo de lo denominada medicina traslacional que es traspasar el conocimiento generado en los laboratorios a los pacientes”, finaliza el Dr. Enrique Brandan.

Una experiencia multifacética

El Dr. Osvaldo Contreras, tiene un historial académico impecable y parte de esta investigación plasmada fue desarrollada en el Laboratorio del Dr. Enrique Brandan.

Con una pasantía en Canadá (The University of British Columbia, Biomedical Research Centre) en el Laboratorio del Dr. Fabio Rossi y diferentes reconocimientos académicos y científicos durante su estadía en el Pregrado y Postgrado, el ahora Dr. Osvaldo Contreras, radicado en Australia trabajando como científico Postdoctoral en el Victor Chang Cardiac Research Institute, destaca la importancia de una publicación de estas características en una revista internacional.

“Estamos tremendamente felices y orgullosos por la publicación y también por su selección como Research highlight. Esta revista tiene una muy alta diseminación y difusión, así como también un elevado número de lectores. A esto agregaría su reconocida trayectoria y el ser parte de la comunidad científica The Company of Biologists hace de esta revista una de las principales líderes en nuestra área”, son las palabras de su ex-tutor.

El hecho que Journal of Cell Science destaque la investigación, entre muchas otras, corrobora la alta calidad del trabajo presentado y por sobretodo destaca que se realiza investigación de frontera por científicos de nuestra Facultad y en Chile.

“Personalmente, estoy muy satisfecho y contento, pues significa destacar el importante trabajo de un sinnúmero de personas que día a día trabajan en nuestra Facultad. En alguna medida, este paper es por y gracias a todos ellos y ellas. Además, este artículo se suma a una cadena de colaboraciones y de trabajo simultáneo que logré establecer entre Chile y Canadá con el Laboratorio del Dr. Fabio Rossi. Por otro lado, destaco que el principal hallazgo de nuestro trabajo fue cien por ciento serendipia. En este trabajo no hubo una hipótesis, todo fue ir cuestionando mis hallazgos y resolviendo experimentalmente nuestras preguntas, paso a paso. Esto significó prácticamente 5 años de mucho trabajo científico.”, finaliza el Dr. Osvaldo.

Sobre el Laboratorio de Enrique Brandan

Las líneas de investigación son las Enfermedades Musculares y su grupo estudia las Bases Celulares y Moleculares de estas patologías con proyecciones terapéuticas. En particular, el Laboratorio del Dr. Brandan está interesado determinar los factores que gobiernan la respuesta fibrótica en el músculo esquelético. Ver más detalles aquí.

Referencias: Crosstalk between Wnt and TGF-β regulates fibrosis & Trial of Pamrevlumab (FG-3019), in Non-Ambulatory Subjects With Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) (DMD).

Compartir en...

Facebook

Pinterest

Twitter

Linkedin