Profesora Marzolo busca nuevos objetivos terapéuticos para enfermedades genéticas raras en conjunto con centros CARE y Cebima

Un proyecto Fondecyt a cargo de la bioquímica y doctora en Biología Celular y Molecular, María Paz Marzolo, está en la búsqueda de mecanismos o procesos alterados de dos enfermedades genéticas raras, lo que podría llevar a encontrar una terapia.

Se trata del estudio de la Paraplejia Espástica Hereditaria (HSP) y el Síndrome de Lowe (SL), que afectan a niñas y niños, provocando retardo mental, neurodegeneración, problemas motores y poca esperanza de vida. 

La investigadora, quien además es académica de la Facultad de Ciencias Biológicas de la Pontificia Universidad Católica de Chile, se enfoca en analizar si, una vía relevante para el desarrollo del sistema nervioso y su funcionamiento posterior, denominado vía de Reelina, está afectada en estos males poco frecuentes que afectan la función del cerebro.

Con apoyo del también académico de la Facultad de Ciencias Biológicas, el Dr. Waldo Cerpa, proponen que, en ambas condiciones y por distintos mecanismos, el receptor encargado de unir Reelina (que está en la superficie de la neurona), muestra alteraciones respecto del lugar donde se expresa o la cantidad del mismo.

“Planteamos como hipótesis que, en ambas condiciones patológicas, la vía presenta problemas, lo que explicaría en parte las afecciones de estos pacientes”, indica la académica. “Intentamos poner a dicha vía como uno de los blancos posibles a intervenir en enfermedades del neurodesarrollo”, añade.

Para el estudio, la profesora Marzolo da cuenta de que se utilizarán células (líneas, cultivos primarios de neuronas hipocampales de ratón y células iPSCs humanas diferenciadas a neuronas) y modelos de ratones con estas patologías, con el apoyo del Centro de Excelencia en Biomedicina de Magallanes (Cebima).

“Es posible contribuir a través del uso de herramientas electrofisiológicas que permiten establecer la conectividad neuronal en diferentes preparaciones. En particular pensamos determinar de qué manera las alteraciones celulares propias de estas enfermedades raras afectan la conectividad neuronal”, explica  a su vez el Dr. Cerpa, investigador asociado de CARE-UC y Cebima.

Diagnóstico tardío

Al ser enfermedades genéticas recesivas o asociadas al cromosoma X, estas patologías no se pueden prevenir. Marzolo declara que para conocer con anticipación esta condición, y dado que los padres no manifiestan la enfermedad, habría que hacer una genotipificación (leer la secuencia del ADN) de células fetales durante el embarazo. Algo casi imposible de realizar.

“Además, son enfermedades de baja prevalencia”, comenta. Uno de los principales inconvenientes para abordarlas con tratamientos, en caso que hubiese, es el diagnóstico (…) En Chile se hace poca confirmación de diagnóstico por secuenciación (por su alto costo). En general se diagnostica por las características clínicas. Si se sospecha de alguna patología se puede secuenciar el material genético a partir de una muestra de células de sangre, se hace en otros países como EE.UU. Conocer la mutación que afecta a niño, es importante, porque en algunos casos sí hay algunas terapias posibles”, expresa la académica.

Las patologías genéticas raras tienen un espectro de características o de síntomas que son también variables de paciente a paciente. Aunque tengan la misma mutación los pacientes no son necesariamente iguales.

“Es importante tener diagnósticos previos a la secuenciación del ADN para no tener que efectuarlo en todo el genoma. Se pueden también hacer tests diagnósticos basados en ensayos funcionales en células aisladas de la piel, por ejemplo”, declara la Dra. Marzolo

Y en el desarrollo de estos protocolos de búsqueda de características celulares alteradas en estas enfermedades, la ciencia básica, como la que se realiza en este proyecto, es clave por cuanto da las directrices para formular y realizar este tipo de tests.

¿Pensar en una cura?

“En general estas patologías son poco tratables, a menos que hubiese una terapia génica que permitiera reemplazar el gen dañado”, comenta la bioquímica.

En el caso particular del sistema nervioso de ambos trastornos estudiados, se sabe muy poco sobre las consecuencias a nivel celular de las mutaciones encontradas. En HSP, lo que está mutado es un complejo adaptador AP4 y en Síndrome de Lowe el gen de la proteína OCRL1.

“Respecto a encontrar una cura o corregir las mutaciones que generan dichas enfermedades que afectan al sistema nervioso, es algo que difícilmente podría revertirse en un futuro, porque son varios los procesos que pueden estar afectados. Uno de ellos, podría ser Reelina, nuestro actual foco de atención. Esta ruta es muy importante en el desarrollo del cerebro, porque define la estructura de capas de la corteza e hipocampo, y de las conexiones neuronales; si las mutaciones estudiadas generan cambios en la respuesta a Reelina, a pesar de que corrijas la mutación o entregues el producto correcto una vez diagnosticada la enfermedad, el daño generado será más o menos permanente”, finaliza la bioquímica.

En su opinión, se podría postular que las neuronas de este paciente no se hayan conectado o localizado bien en el cerebro. El Dr. Cerpa agrega que “cualquier componente molecular que esté alterado, modifica la capacidad de las neuronas de conectarse. Y eso genera pérdida de memoria y que se pierdan los recuerdos.

Se espera realizar investigación científica de excelencia en el campo de la biomedicina, con el apoyo de la Universidad de Magallanes y la UC, para lograr un mejor entendimiento de las patologías que afectan a la comunidad y los principios activos que pueden ayudar a tratarlas.

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